Jak popisují hyperurikémii Wikiskripta
Wikiskripta mimo jiné uvádí, že při zvýšené tvorbě kyseliny močové nebo při jejím sníženém vylučování vzniká hyperurikémie, která je vlastní příčinou dny. Rozlišuje se zde hyperurikémie metabolická a renální.
Hyperurikémie metabolická – je způsobená zvýšenou produkcí kyseliny močové a její příčinou může být:
- zvýšený rozpad buněk, který vede ke zvýšenému obratu nukleových kyselin; například při leukémii zaniká mnohem více buněk než normálně, a tudíž se degraduje více purinů, ze kterých se jako konečný produkt tvoří kyselina močová;
- zvýšený přívod purinů potravou (masitá strava, vnitřnosti, luštěniny, kakao);
- porucha některých enzymů, například zvýšená aktivita PRPP-syntázy, deficit hypoxanthin-guanin-fosfo-ribosyl-transferázy (HGPRT) – Leschův-Nyhanův syndrom, defekt glukóza-6-fosfatázy.
Hyperurikemie renální – je způsobena sníženým vylučováním kyseliny močové ledvinami. Setkáme se s ní například při:
- chronické renální insuficienci;
- užívání kličkových diuretik;
- zvýšené hladině laktátu, ketolátek a některých dalších aniontů – dochází ke kompetici o přenašeč, který slouží k tubulární sekreci kyseliny močové.
Příčiny
Příčiny vzniku hyperurikémie jsou značně různorodé, v 90 % případů je způsobena nadměrným příjmem purinů v potravě, sníženým vylučováním kyseliny močové ledvinami nebo kombinací těchto faktorů. Ve zbylých případech se jedná o endogenní nadprodukci kyseliny močové. Pokud dosáhne zvýšení hladiny v tělních tekutinách nasycení nad určitý limit, může docházet k formování krystalů natriumurátu, které se převážně ukládají v periferních kloubech. Během asymptomatického období se krystaly formují především ve vnějších vrstvách kloubní chrupavky, v subchondrální kosti a fibrózní periartikulární tkáni, mohou být ale také klinicky detekovatelné jako subkutánní tofy, které se nalézají nejčastěji v oblasti drobných ručních kloubů, olekranu, ušních boltců nebo Achillovy šlachy.
Mezi rizikové faktory vedoucí k formování krystalů patří: mužské pohlaví, věk nad 40 let, zvýšený příjem potravy bohaté na puriny, obezita, genetické faktory, metabolický syndrom, hypertenze, poškození ledvin nebo léky snižující funkci ledvin. Za určité situace pak dojde u některých pacientů k uvolnění krystalů do kloubního prostoru s následným rozvojem zánětlivé odpovědi, klinicky se manifestující jako akutní dnavá artritida.
Příznaky
Projevy dny se mohou vyskytnout u jedinců s hyperurikémií kdykoli v průběhu života, více než 2/3 pacientů zůstanou bez příznaků. Dnavý záchvat se může vyskytnout během života pouze jednou, obvyklejší je však epizodický výskyt více záchvatů. Období mezi akutními atakami je označováno jako interkritická fáze. U neléčených pacientů se toto období může postupně zkracovat a dnavé záchvaty se vyskytují častěji. U 5–10 % pacientů rovněž dochází k rozvoji chronické dnavé artropatie s tvorbou tofů, která může vyústit v ireverzibilní morfologické a funkční postižení kloubů.
Hodnoty
Hyperurikémie je definována jako zvýšení hladiny kyseliny močové nad 420 µmol/l u mužů a 360 µmol/l u žen. Jedná se o běžnou biochemickou abnormalitu s odlišnou prevalencí v různých populacích.
Jak se zbavit kyseliny močové
Kyseliny močové je možné se zbavit dvěma způsoby, a to dietou a léky v kombinaci se zdravým životním stylem.
Dieta
Doporučuje se nízkocholesterolová dieta s vyhnutím se konzumace největších zdrojů purinů, omezení dráždivých látek, alkoholu (denně maximálně 3 dl vína nebo jedno velké a jedno malé pivo nebo 1 porce tvrdého alkoholu). Mezi nejbohatší zdroje purinů patří veškeré vnitřnosti i droby, jikry, kaviár, droždí, slanečci, sardinky, čokoláda, silné kakao, ančovičky, krabi, raci. Rovněž je třeba omezit dráždivé látky. Naložená masa, tedy masa v různých kořenicích směsích připravená na grilování, nejsou vhodná. Rovněž jsou nevhodná tučná masa a uzeniny. V klidovém období nemoci se doporučuje maximálně 90 g libového masa denně. Může to být jakékoli maso kromě mas v pikantních úpravách, tučných mas, tučných uzenin, slanečků, sardinek, veškerých vnitřností, drobů, ančoviček, krabů, raků, jiker, kaviáru. V akutním období je třeba se zcela vyhnout konzumaci jakéhokoli masa, i rybího. Maso lze nahradit sójovým masem, což je směs rostlinných bílkovin, nebo klasem, kdy základem je pšeničná bílkovina). Vhodné je i tofu (vyrobené z fermentovaného sójového mléka) či šmakoun (vaječná bílkovina – je lehce stravitelná, výborný zdroj bílkovin).
Při tomto onemocnění je třeba omezit příjem živočišných tuků a nahradit je rostlinnými tuky. Sádlo nahradit jednodruhovými rostlinnými oleji (olivový, slunečnicový, řepkový a podobně). Důležitý je dostatek bílkovin ve stravě, konzumace vlákniny (ovoce, zelenina – denně 500 g zeleniny, 100 g ovoce) a pitný režim (cca 2 l tekutin denně). Vyhnout se vysoké konzumaci alkoholu. Vláknina urychluje střevní peristaltiku a tím snižuje vstřebání purinů. Luštěniny obsahují sice vyšší množství purinů, ale obsahují i velké množství vlákniny, proto je lze konzumovat při tomto onemocnění. Zelený hrášek se nedoporučuje právě kvůli vyššímu obsahu purinů. Doporučuje se dostatek tekutin (1,5–2 l tekutin denně) i pohybu (například chůze, rehabilitační cvičení, plavání). Doporučuje se vyhýbat se tučným jídlům i sladkostem, sladkým nápojům, rozdělit jídlo do několika menších porcí, jíst menší porce častěji, jíst v klidu, řádně kousat. U onemocnění dna i při dyslipoproteinémii je nutná úprava tělesné hmotnosti. V případě nadváhy její redukce. Pokles tělesné hmotnosti nemá být prudký, nemá přesáhnout úbytek 0,5–1,0 kg za týden. Jinak se dna zhorší.
Je třeba jíst pravidelně. Delší hladovění má negativní vliv na metabolismus kyseliny močové a tím i na onemocnění. V nízkocholesterolové dietě je hodně vlákniny (ovoce, zelenina, luštěniny, celozrnné obilné výrobky). Nepoužívají se volné živočišné tuky (například sádlo), ale jsou nahrazovány rostlinnými tuky (roztíratelné rostlinné tuky, například Flora, Rama), rostlinnými oleji. Vaječný žloutek se pro vysoký obsah cholesterolu nepoužívá samostatně (například smažená vejce), ale je pouze součástí pokrmů (v těstě), bílek lze konzumovat libovolně. Cholesterol je obsažen pouze v potravinách živočišného původu. V potravinách rostlinného původu se nenachází. Zpestřete jídelníček náhradami masa – sójové maso, seitan, robi, klaso, šmakoun. Chuť lze zvýraznit nedráždivým kořením (skořice, oregano, zázvor, saturejka), bylinkami a zelenými natěmi (bazalka, kopr, pažitka, petrželová a celerová nať), ale i česnekem a cibulí.
Některé potraviny (ovoce, zelenina) obsahují fytosteroly. Jedná se o látky rostlinného původu, které jsou svým chemickým složením podobné cholesterolu – navážou se chemicky na místo cholesterolu a obsadí jeho pozici. Tímto způsobem přispívají fytosteroly ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.
Léky na snížení kyseliny močové
Z nefarmakologických postupů se obvykle volí znehybnění postiženého kloubu po dobu 1–2 dnů a aplikace obkladů s ledem. Důležitý je dostatečný příjem tekutin a abstinence.
V případě výskytu diabetu, renální insuficience, závažného kardiovaskulárního nebo gastrointestinálního onemocnění je nutné tyto faktory před zahájením léčby zohlednit. V případě, že pacient užívá hypourikemickou léčbu, neměla by se při akutním záchvatu měnit frekvence ani dávka těchto léků. Tato léčba by také měla být nasazena vždy s odstupem alespoň 3–5 týdnů od akutního záchvatu. Pokud je zahájena předčasně, může zhoršit průběh stávajícího záchvatu nebo vyvolat záchvat nový.
Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou při akutním záchvatu lékem první volby. Z široké palety neselektivních preparátů jsou dobré zkušenosti s naproxenem v dávce 500 mg dvakrát denně nebo indometacinem 50 mg třikrát denně. Výhodou u těchto klasických preparátů jsou dlouhodobě prokázaná účinnost a snadná dostupnost pro pacienta. Ze selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 je možno použít etorikoxib 120 mg jedenkrát denně nebo celekoxib 400 mg dvakrát denně. Mezi jednotlivými NSA nejsou v účinnosti signifikantní rozdíly. Úvodní dávka NSA by měla být vysoká, při ústupu obtíží ji lze redukovat. V případě časného zahájení léčby, do 12–36 hodin od vzniku obtíží, trvá délka léčby NSA obvykle 5–7 dnů. Při krátkodobém podávání jsou nežádoucí účinky většinou málo časté, zahrnují obvykle gastrointestinální intoleranci nebo zhoršení renálních funkcí. V případě nutnosti prolongované terapie je u nemocných s vysokým rizikem gastrointestinálních komplikací indikováno preventivní podávání inhibitorů protonové pumpy, případně lze volit léčbu koxiby. Chronické podávání NSA je spojeno s vyšším rizikem infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a srdečního selhání. Přestože je léčba těmito preparáty u akutní dny krátkodobá, je třeba dbát zvýšené opatrnosti zvláště při přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění.
Kolchicin představuje účinnou alternativu v případě kontraindikace nebo intolerance NSA, lze jej také použít při diagnostické nejasnosti, kdy příznivý efekt při léčbě kolchicinem podporuje diagnózu dny. Kolchicin je přirozený alkaloid z ocúnu podzimního, který má cytotoxické a protizánětlivé účinky. Inhibuje například migraci leukocytů, fagocytózu a tvorbu některých leukotrienů. Přestože dosud nebyla provedena randomizovaná komparativní studie s ostatními dostupnými léky, je účinnost kolchicinu známa již staletí. Podobně jako v případě NSA je léčba nejúčinnější, pokud je zahájena do 12–24 hodin od začátku ataky. Existují různá dávkovací schémata. V ČR jsou dostupné pouze tablety s obsahem 0,5 mg, lze proto využít například postupy EU, které doporučují dávku 0,5 mg třikrát denně. U nadpoloviční většiny nemocných nedojde k redukci bolesti během prvních 24 hodin, ale až v průběhu několika dalších dnů. V těchto případech je nutné pokračovat v redukované dávce (0,5 mg denně), dokud nedojde k signifikantní klinické odpovědi. Léčbu je obvykle možné ukončit po 2–3 dnech.
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální intolerance, především průjem, nauzea, vomitus a abdominální bolesti. Tyto účinky se vyskytují především při dříve doporučovaných vyšších dávkách. Při dlouhodobé léčbě se mohou dále vyskytnout nežádoucí účinky na CNS (malátnost, neuropatie, svalová slabost), ojediněle se můžeme setkat s poruchami krvetvorby, poruchou funkce ledvin a kožními alergickými reakcemi. Kontraindikace podání kolchicinu představují přecitlivělosti na přípravek, hepatopatie, renální insuficience, poruchy krvetvorby, gastrointestinální onemocnění v anamnéze, zhoršení kardiovaskulárních funkcí a polymorbidita. Lék nelze podávat gravidním a kojícím ženám. Opatrnost je nutná v případě současné léčby silnými inhibitory cytochromového systému P450, resp. jeho formy CYP3A4. Kolchicin tak například zvyšuje plazmatické hladiny a toxicitu cyklosporinu, klaritromycinu či ketokonazolu. Po dobu užívání kolchicinu je nutné tyto léky vysadit, případně podávat v redukované dávce. NSA (vyjma koxibů), chloramfenikol, cytostatika a některá laxativa naopak zvyšují toxicitu kolchicinu.
Intravenózní aplikaci kolchicinu nelze kvůli jeho vysoké toxicitě doporučit. V ČR navíc není tato léková forma dostupná. Glukokortikoidy (GK) lze alternativně použít, pokud nelze podat NSA nebo kolchicin, případně jsou-li tyto léky neefektivní. Mohou se podat buď samostatně, nebo v kombinaci s výše uvedenými léky. Glukokortikoidy lze podat formou intraartikulární injekce nebo celkově. Při zvažování způsobu aplikace je nutné brát v potaz několik faktorů, například počet a velikost postižených kloubů či zkušenost lékaře s kloubní aplikací. Intraartikulární injekce GK po předchozí punkci může být efektivní v případě postižení jednoho či dvou kloubů. Již samotná punkce často vede k úlevě snížením lokálního přetlaku způsobeného akutní synovitidou. Výhodou punkce je také možnost diagnostického vyšetření výpotku v polarizačním mikroskopu na přítomnost krystalů natriumurátu. Dávka GK se liší podle preparátu a velikosti postiženého kloubu. Například při podání metylprednisolon acetátu se doporučuje aplikovat do velkých kloubů 20–80 mg, do středních kloubů 10–40 mg a do malých kloubů 4–10 mg. Podmínkou intraartikulárního podání GK je vyloučení infekční artritidy, která má podobný klinický obraz a může se také manifestovat souběžně s dnou. Je proto nutné odeslat výpotek na kultivační vyšetření. Celková léčba je možná v případě polyartikulárního postižení. Přestože existují omezené vědecké důkazy účinnosti této léčby, dobré klinické zkušenosti podporují jejich užití. Perorální GK zlepšují symptomy stejně účinně jako NSA. Nejčastěji se užívá prednison v dávce 30–50 mg denně s pomalou detrakcí dávky a vysazením v průběhu 1–2 týdnů. Při rychlém snížení dávky či předčasném vysazení hrozí riziko rebound fenoménu s opětovným vzplanutím dnavého záchvatu, zvláště v případě častých atak a u pacientů bez profylaktické léčby. Nejčastější nežádoucí účinky krátkodobé léčby středními nebo vysokými dávkami GK zahrnují změny chování, hyperglykemii, vzestup krevního tlaku a retenci tekutin. Opatrnosti je proto třeba u nemocných se srdečním selháním, špatně kontrolovanou arteriální hypertenzí a diabetem. Pokud nelze podat GK výše uvedenými způsoby, volí se parenterální aplikace. Dobré zkušenosti jsou s intramuskulární aplikací depotního betametasonu v jednorázové dávce 1–2 ml a se zajištěným žilním vstupem je možná i krátkodobá intravenózní aplikace GK formou infúze.
Zvláštní situace nastává při léčbě akutní dny v případě antikoagulační léčby warfarinem. Vzhledem k riziku lékových interakcí s NSA a vyššímu riziku závažných gastrointestinálních komplikací je vhodnější užít jako lék první volby kolchicin nebo v indikovaných případech GK. Kloubní punkce je i při účinné antikoagulační léčbě bezpečně proveditelná. Léčba je však limitována vysokou prevalencí komorbidit a polypragmazií s vyšším rizikem lékových interakcí. Zohlednit je nutné snížení renálních funkcí závislé na věku.
U pacientů s terminálním renálním selháním nebo po transplantaci ledvin se zdá být nejvhodnější terapie glukokortikoidy GK. Pokud jsou zachovány zbytky renálních funkcí (například nemocní s peritoneální dialýzou), je lépe se vyhnout podání NSA. U chronicky dialyzovaných pacientů lze léčbu NSA zvolit jako alternativní možnost terapie GK. V případě léčby kolchicinem hrozí zvýšené riziko toxicity. Při rezistentním onemocnění je nutné přezkoumat adherenci pacienta k léčbě a také vyloučit možnost chybného stanovení diagnózy. U nemocných s prolongovanými obtížemi, opožděným zahájením terapie nebo při selhání léčby kolchicinem lze zkusit prodlouženou léčbu NSA nebo terapii GK u těžších případů.
Novou možností jsou biologické léky. Canakinumab je plně humánní dlouhodobě působící monoklonální protilátka proti interleukinu 1. Léčba může být efektivní v případě častých atak a u pacientů refrakterních k NSA a kolchicinu, nebo pokud jsou u nich tyto léky kontraindikovány. V randomizovaných studiích vykazoval canakinumab signifikantní redukci bolesti hodnocené pomocí vizuální analogové škály. V ČR je canakinumab schválen k symptomatické léčbě dospělých pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (nejméně tři záchvaty během předchozích 12 měsíců), u nichž jsou NSA a kolchicin kontraindikovány, nejsou tolerovány nebo neposkytují odpovídající léčebnou odpověď, a není tedy vhodné opakované podávání GK. Lék se podává jednorázově formou subkutánní injekce v dávce 150 mg, a to co nejdříve po nástupu záchvatu. Při špatné odpovědi na léčbu lze léčbu v případě potřeby zopakovat s minimálním odstupem tří měsíců. Mezi závažné nežádoucí účinky patří infekce, indukce neutropenie a trombocytopenie. Limitem léčby je především vysoká cena.
Jak souvisí hyperurikémie a diabetes
Hyperurikémie je označení pro zvýšenou hladinu kyseliny močové v krvi. Nejčastější příčinou je nadměrná konzumace masa a masných výrobků, konzumace alkoholu, užívání některých léků nebo snížená funkce ledvin. Hyperurikémie sama o sobě není provázena žádnými obtížemi. Pacienti s hyperurikémií či s dnou musí dodržovat stejnou dietu.
Bylo prokázáno, že hyperurikémie je častěji přítomna u jedinců se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, tedy obecně u mužů, postmenopauzálních žen, obézních, u hypertoniků zejména s orgánovými komplikacemi, u pacientů s diabetem 2. typu a dyslipidémií. U jedinců s hypertenzí a současně s metabolickým syndromem byla prokázána přímá korelace mezi sérovou hladinou kyseliny močové a hodnotou BMI, glykemií na lačno a indexem inzulinové rezistence HOMA-IR.
Hyperurikémie predikuje vývoj diabetu 2. typu. Zvýšené sérové hladiny kyseliny močové lze totiž detekovat již v časných stadiích poruchy glukózového metabolismu. Hyperurikémie je u diabetiků spojena s rozvojem mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací.
K léčbě hyperurikémie a dny se používají zejména léky ze skupiny inhibitorů enzymu XO alopurinol a nově febuxostat. Urikosurika probenecid a benzbromaron nejsou v ČR registrována.
Alopurinol je používán k léčbě hyperurikémie již od roku 1965. Je to purinový inhibitor XO, který inhibuje redukovanou formu tohoto enzymu. Alopurinol a jeho metabolit je z 80 % vylučován glomerulární filtrací ledvinami. U pacientů s renální insuficiencí by měla být dávka snížena a při clearanci pod 20 ml/min by neměla přesahovat 100 mg denně, což značně omezuje terapeutické použití a snižuje pravděpodobnost dosažení cílové urikémie.
V roce 2012 byl na český trh uveden nový, silný, selektivní inhibitor XO febuxostat. Doporučená dávka je 80 mg 1x denně s možností zvýšení na 120 mg 1x denně, pokud není dosaženo cílových hodnot urikémie (360 µmol/l). U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Účinnost a bezpečnost nebyly plně hodnoceny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg 1x denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace. Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyly hodnoceny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Žádná úprava dávkování není nutná také u starších pacientů. Febuxostat může předepsat každý lékař při dodržení podmínek úhrady stanovených Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
Prevalence hyperurikémie, dny a diabetu mellitu 2. ypu v posledních letech významně narůstá. Zvýšené sérové hladiny kyseliny močové lze detekovat již v časných stadiích poruchy glukózového metabolismu. Hyperurikémie je jak nejvýznamnějším ovlivnitelným rizikovým faktorem vývoje dny, tak i významným rizikem pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnění, diabetu 2. typu a onemocnění ledvin a je rovněž nezávislým rizikovým faktorem celkové a kardiovaskulární mortality. Inzulinová rezistence a s ní spojená hyperinzulinemie je významným rizikovým faktorem vývoje metabolického syndromu, který je charakterizován přítomností poruchy metabolismu glukózy, centrálního typu obezity, hypertenze, aterogenní dyslipidémie a rovněž hyperurikémie a protrombotického stavu. Mezi těmito chorobami a metabolickými odchylkami existuje řada na sobě závislých vazeb, které vedou ke zvýšení jejich incidence a přispívají i ke zvýšení celkové a kardiovaskulární mortality. Léčba hyperurikémie vede nejen k potlačení symptomů dny, ale může rovněž přispět ke snížení rizika vývoje přidružených onemocnění a ke snížení celkové a kardiovaskulární mortality. Mnohá data naznačují, že febuxostat je schopen účinně potlačovat oxidační stres a zánět, zpomalovat progresi endoteliální dysfunkce nebo pokles ledvinných funkcí u osob s diabetem 2. typu i bez něj. Proto by febuxostat mohl být vhodným lékem pro léčbu symptomatické hyperurikémie také u diabetiků 2. typu.
Autor: © Mgr. Světluše Vinšová
Foto: © CEP